A causa della maggiore aspettativa di vita, l’invecchiamento e i meccanismi che lo determinano sono diventati un interessante argomento di studio e di ricerca. In questa fase della vita, insieme a cambiamenti innocui e fisiologici, ci sono cambiamenti patologici che aumentano il rischio di malattia, disabilità o morte legati allo sviluppo di fragilità e malattie croniche. Gli anziani si possono classificare quindi a buon diritto, in due categorie: fragili o Fit.
Durante l’invecchiamento, tutti i sistemi e gli organi sono fisiologicamente ridotti nella loro funzione. Tuttavia, identificare i fattori di rischio che portano all’invecchiamento è fondamentale per comprendere i meccanismi fisiopatologici che portano alla fragilità e suggerire misure preventive. Il mantenimento della salute in età avanzata e il miglioramento del carico delle malattie croniche negli anziani è una delle sfide più importanti per la medicina futura. Tra le condizioni croniche che incidono gravemente sulla qualità della vita dei pazienti, le malattie che colpiscono la mobilità e la cognizione – vale a dire, sarcopenia e demenza – sono le più frequenti. Sia la sarcopenia che la demenza rappresentano un grave onere per le persone anziane ed entrambe le malattie sono indice di fragilità. La sarcopenia e le sue conseguenze (debolezza, lentezza, riduzione dell’attività fisica e perdita di peso) sono caratteristiche essenziali della “fragilità fisica”. Mentre il deterioramento cognitivo è una caratteristica della “fragilità cognitiva”. Poiché sia la sarcopenia che la demenza contribuiscono in modo significativo alla fragilità, nel presente articolo cercheremo di indagare l’impatto dell’ipovitaminosi D su queste due malattie.
Con il termine “sarcopenia”, si indica una condizione caratterizzata sia da ridotta massa muscolare che da forza muscolare (“dinapenia”). Queste diminuzioni portano a una riduzione delle prestazioni fisiche.
Secondo la definizione EWGSOP ( European Working Group on Sarcopenia in Older People) la prevalenza stimata di sarcopenia è del 10–40% tra gli anziani in comunità, tuttavia questa prevalenza aumenta nei contesti assistenziali. A causa della crescente aspettativa di vita, il numero di pazienti che vivono con sarcopenia dovrebbe aumentare a oltre 200 milioni nei prossimi 40 anni.
Essere sarcopenici aumenta i costi sanitari e diminuisce la qualità della vita nei pazienti più anziani, quindi la corretta identificazione dei fattori di rischio legati alla sarcopenia è importante per identificare precocemente questi pazienti e predisporre un intervento tempestivo. Nel nostro “mondo che invecchia”, anche il deterioramento cognitivo è in costante aumento. Il World Alzheimer Report 2018 afferma che circa 50 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di demenza e la proiezione epidemiologica prevede che questi numeri dovrebbero salire a 152 milioni entro il 2050.
La forma più diffusa di demenza è la malattia di Alzheimer (AD). Altri tipi di demenza sono la demenza vascolare, la demenza mista e la demenza da corpi di Lewy. La demenza e la sarcopenia sono responsabili di un enorme aumento dei costi sanitari; gli Stati Uniti hanno speso circa 818 miliardi di dollari per i pazienti con demenza nel 2015 e questi costi sono aumentati di oltre il 30% dal 2010. La distribuzione dei costi non è omogenea e la maggior parte dei costi grava sui paesi ad alto reddito.
Sia la sarcopenia che la demenza sono state associate all’ipovitaminosi D, che è stata suggerita come uno dei meccanismi causali. Sebbene siano stati usati valori diversi come riferimenti e la soglia concordata per la diagnosi di ipovitaminosi D sia ancora oggetto di discussione, l’ipovitaminosi D è ampiamente diffusa tra le persone anziane. Le linee guida di diverse società scientifiche e di diversi paesi stabiliscono che la soglia di ipovitaminosi D sia inferiore a 50 nmol / L.
La maggior parte degli studi indica che con VITAMINA D3 inferiore a 50 nmol / L, il metabolismo osseo è compromesso e vi è un aumentato rischio di fratture, cadute e miopatia. Priemel e colleghi in uno studio del 2010 hanno dimostrato che difetti di mineralizzazione patologica dell’osso si verificano in pazienti con livelli di vitamina D sierologici inferiori a 75 nmol / L. Contrariamente agli studi sopra menzionati, due recenti studi clinici del 2017 e del 2018, rispettivamente di Reid e Macdonald, hanno indicato che solo gli individui con livelli basali di 25 (OH) vitamina D3 inferiori a 30 nmol / L trarranno beneficio dall’uso di integratori di vitamina D.
I medici che lavorano sulla vitamina D generalmente concordano sul mantenere livelli di vitamina D3 tra 20 e 125 nmol / L. Questi livelli prudenziali sono associati a uno scheletro sano ed evitano possibili effetti tossici. Articoli recenti hanno sollevato avvertenze relative agli effetti tossici di alte dosi di vitamina D: la somministrazione di un bolo di vitamina D3 superiore a 50.000 UI può comportare un aumento del rischio di cadute e fratture. Inoltre, livelli di vitamina D superiori a 150 nmol / L sono stati associati ad un aumento della mortalità in uno studio su un’ampia popolazione condotto da Amrein nel 2014.
L’ipovitaminosi D è stata descritta come comune a diverse malattie croniche legate alla senescenza e l’incidenza dell’ipovitaminosi D aumenta con l’aumentare dell’età.
Anche adottando il valore limite più conservativo per l’ipovitaminosi D (inferiore a 50 nmol / L), è una condizione frequente tra le persone di età pari o superiore a 65 anni. Negli Stati Uniti, la prevalenza di carenza di vitamina D e insufficienza di vitamina D è stata trovata rispettivamente al 28,9% e 41,4% .
L’ipovitaminosi D nei gruppi di età più avanzata è principalmente dovuta alla ridotta capacità della pelle di sintetizzare il colecalciferolo dal suo precursore: 7-deidrocolesterolo. Insieme a una ridotta sintesi di vitamina D, i soggetti più anziani hanno mostrato una ridotta espressione dei recettori della vitamina D (VDR). Questi due fenomeni cooperano all’amplificazione dell’effetto dell’ipovitaminosi D durante l’invecchiamento.
L’ipovitaminosi D è stata identificata come una caratteristica comune tra le malattie ampiamente diffuse nella senescenza come l’osteoporosi, la sarcopenia e il deterioramento cognitivo.
Sebbene l’effetto clinico più noto dell’ipovitaminosi D sia l’osteoporo-malacia, qui ci concentreremo sul ruolo della vitamina D nella patogenesi della sarcopenia e del deterioramento cognitivo, analizzando gli studi da modelli sperimentali e la loro rilevanza clinica.
I recettori per la vitamina D (VDR) sono espressi nelle fibre muscolari umane, specialmente durante le prime fasi dello sviluppo, e diminuiscono con la maturazione. È stato dimostrato in vitro che la vitamina D svolge un ruolo attivo nella maturazione delle cellule muscolari poiché i mioblasti possono differenziarsi in miociti grazie a un segnale mediato dai VDR. Oltre ai suoi effetti genomici, la vitamina D ha effetti non genomici ad esordio rapido che possono svolgere un ruolo nella contrazione muscolare, dal momento che è coinvolta nella regolazione dei canali del calcio di membrana. La vitamina D aumenta l’afflusso di calcio nel citoplasma delle cellule muscolari in pochi minuti in modo dose-dipendente attraverso l’attivazione di due chinasi, ovvero c-Src e PI3K. L’attivazione di PI3K porta ad un livello crescente di inositolo trifosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG). L’IP3 induce lo spostamento del calcio dal sarcoplasma, mentre il DAG, insieme al calcio nel citosol, è un componente chiave nell’attivazione della proteina chinasi C (PKC). La PKC interagisce con i canali del calcio sulla membrana cellulare, portando a un maggiore afflusso di calcio nel citosol. Il calcio si lega al complesso troponina-tropomiosina, determinando l’esposizione di siti di legame attivi, consentendo la contrazione muscolare.
Modelli sperimentali di topi knock-out per VDR hanno confermato questo ruolo: questi infatti hanno massa muscolare ridotta e le fibre hanno un diametro inferiore, rispetto a topi Wild Type.
Oltre al ruolo sullo sviluppo muscolare e sulla maturazione, è stato anche postulato un ruolo per la vitamina D nel controllo dell’atrofia muscolare. La vitamina D è stata implicata nella degradazione delle proteine muscolari attraverso il controllo del sistema dipendente dall’ATP-ubiquitina. Nei ratti è stato dimostrato un aumento significativo dell’attività catalitica e dell’ubiquitinazione proteica durante la carenza di vitamina D. L’aumentata atrofia muscolare associata a carenza di vitamina D è associata a ridotta capacità anaerobica e tolleranza all’esercizio fisico.
Poiché l’espressione di VDR aumenta dopo la lesione muscolare, è stato anche suggerito che la vitamina D possa avere un ruolo nella rigenerazione muscolare. Questo potrebbe essere molto importante nei pazienti affetti da sarcopenia che hanno ridotto la rigenerazione muscolare.
Nell’uomo, il ruolo della vitamina D nell’omeostasi muscolare è supportato da numerosi dati: nei pazienti con mutazioni dei VDR o grave carenza di vitamina D, c’è un’atrofia muscolare generalizzata e una sofferenza muscolare che appare anche prima della comparsa del ricambio osseo alterato. Studi in letteratura hanno dimostrato che in età avanzata, la carenza di vitamina D è fortemente legata alla debolezza e alla perdita muscolare, suggerendo che l’ipovitaminosi D negli anziani può essere un fattore importante nello sviluppo della sarcopenia. In un ampio studio del 2019 su oltre 4000 anziani residenti in comunità, Aspell et al. ha mostrato che i pazienti con vitamina D inferiore a <30 nmol / L avevano maggiori probabilità di avere una funzione muscolare compromessa con una riduzione delle prestazioni fisiche e della forza muscolare, ma non un aumento del rischio di cadute.
Nonostante le prove accumulate sul legame tra carenza di vitamina D e salute muscolare (specialmente negli anziani), il ruolo della supplementazione di vitamina D nel recupero della massa e della funzione muscolare non è ancora stato dimostrato. Le meta-analisi e le revisioni sistematiche della letteratura sono state in grado di trovare solo un miglioramento minore, spesso non statisticamente significativo, della forza muscolare con l’integrazione di vitamina D, anche se associato con l’integrazione di calcio e l’esercizio fisico.
Uno sguardo più da vicino ai recenti studi clinici controllati randomizzati, anche quelli inclusi nei suddetti articoli, dimostra una grande eterogeneità nei pazienti, livelli di vitamina D al basale, dosi di integrazione di vitamina D e persino nei test utilizzati per misurare la forza muscolare e sarcopenia. Mentre è vero che la popolazione anziana è essa stessa un gruppo molto eterogeneo, la selezione di una sezione più precisa della popolazione potrebbe aiutare a trovare risultati più adatti a chiarire se l’integrazione di vitamina D ha un ruolo nella prevenzione e nel trattamento della perdita muscolare correlata.
Inoltre, alcuni studi hanno sollevato alcuni avvertimenti che suggeriscono che un elevato bolo di colecalciferolo non previene le cadute, ma al contrario sembra aumentare il rischio di caduta e potrebbe essere inefficace nel migliorare la densità minerale ossea e il turnover osseo.
Al fine di comprendere questi risultati contrastanti, è importante evidenziare che i soggetti inclusi in tali articoli non sono stati influenzati dall’ipovitaminosi D e sono stati trattati con dosi molto più elevate di quelle raccomandate in clinica. Quindi, le conclusioni di questi articoli possono essere solo che troppa vitamina D, se non è necessaria, può essere dannosa per ragioni a noi ancora ignote.
L’osservazione che il VDR è anche espresso nel sistema nervoso centrale (SNC) e che il SNC è di per sé in grado di sintetizzare il calcitriolo grazie all’espressione della 25-idrossilasi e dell’1α-idrossilasi, ha sollevato l’ipotesi che la vitamina D possa avere un ruolo nella salute del cervello e nelle prestazioni cognitive.
In un modello di ratto della malattia di Alzheimer (AD), i ratti nutriti con bassi livelli di vitamina D hanno perso le loro capacità cognitive più rapidamente rispetto a quelli alimentati con una dieta di controllo. Inoltre, nei topi con bassi livelli di vitamina D, la produzione di amiloide-β (AB) è aumentata e vi è una maggiore formazione di placche di amiloide, come si osserva in genere nei pazienti affetti da AD. Nei topi transgenici che accumulano spontaneamente AB e sviluppano AD, una dieta integrata con colecalciferolo è in grado di ridurre la formazione della placca amiloide migliorando la clearance dell’amiloide. Coerentemente con i cambiamenti istologici, gli integratori di vitamina D migliorano le prestazioni cognitive degli animali.
I meccanismi attraverso i quali la vitamina D riduce l’accumulo di AB e la formazione della placca amiloide non sono completamente chiari. È stato suggerito che la vitamina D aumenta la clearance AB dalla barriera emato-encefalica, aumentando il suo efflusso da cervello a sangue attraverso un’azione sia genomica che non genomica. Inoltre, le colture primarie in vitro di neuroni corticali mostrano che la vitamina D è direttamente implicata nella produzione di Aβ e può sottoregolare la sua espressione. Numerosi geni coinvolti nella patogenesi dell’AD hanno un elemento di risposta alla vitamina D all’interno delle loro sequenze. Questi geni vengono liberalizzati se si verifica una carenza di vitamina D durante la crescita. Tuttavia, non è mai stato dimostrato che l’ipovitaminosi D durante la crescita possa influenzare le prestazioni cognitive nella vita adulta.
Nonostante tutti i dati ottenuti da modelli in vitro e animali, il ruolo della vitamina D nella cognizione è lungi dall’essere chiarito. Il suo ruolo è probabilmente complesso e mediato dal dialogo incrociato con altri fattori come gli estrogeni e l’insulina. L’analisi trascrittomica della neocorteccia di topi sani e di quelli affetti da AD ha mostrato che dopo il trattamento con vitamina D vi è una deregolamentazione di percorsi correlati a infiammazione e risposta immunitaria, neurotrasmissione, processi vascolari e alterazioni ormonali, suggerendo un ruolo complesso e multiplo per la vitamina D piuttosto che uno singolo nello sviluppo della demenza.
Nell’uomo, alcuni studi hanno suggerito che livelli più bassi di vitamina D sono associati a una cognizione più scarsa nei pazienti affetti da problemi cognitivi, tuttavia non è stata dimostrata una perdita più rapida delle prestazioni cognitive. Inoltre, nei soggetti più anziani che lamentano deficit di memoria senza diagnosi di demenza, l’ipovitaminosi D è stata associata a prestazioni cognitive inferiori, vale a dire una minore flessibilità mentale.
A causa dell’elevata eterogeneità dei metodi utilizzati e della popolazione analizzata, è difficile trovare risultati omogenei. Tuttavia, una recente meta-analisi comprendente sia pazienti con cognizione compromessa che soggetti sani suggerisce che uno stato di vitamina D più basso è associato a prestazioni cognitive più scarse rispetto agli alti livelli di vitamina D.
Per concludere, si può dire che i dati ottenuti su animali e studi associati sull’uomo hanno portato una notevole attenzione al possibile ruolo degli integratori di vitamina D nella prevenzione del declino cognitivo nell’uomo. Tuttavia, i risultati ottenuti in diversi studi sono difficili da interpretare e non evidenziano chiaramente il ruolo della vitamina D nella patogenesi e nel trattamento della demenza.
Quindi, si può evincere che, sebbene la vitamina D possa avere un ruolo nella salute cerebrale, i dati ottenuti dagli studi di intervento non sono sufficienti per indicare che la somministrazione di vitamina D, anche a dosi elevate, possa essere utile per pazienti con cognizione compromessa. I dati sull’uso degli integratori di calcio associati alla vitamina D non sono sufficienti per raccomandare la doppia integrazione e sono necessari ulteriori studi per chiarire queste indicazioni.
Dott.ssa Stefania De Chiara
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