Con un allarmante aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 (T2D) e delle sue complicanze associate, la necessità di strategie terapeutiche adeguate per questa malattia devastante non è mai stata così elevata. Tuttavia, oltre a studiare i potenziali effetti benefici dei nuovi agenti ipoglicemizzanti, le autorità regolatorie e i medici si stanno concentrando sempre di più sugli aspetti di sicurezza a lungo termine.
Una delle nuove classi di farmaci antiiperglicemici che riceve un tale esame sulla sicurezza è quella dei farmaci simili al glucagone : gli agonisti del recettore del peptide-1 (GLP-1) (GLP-1RA). Questi agenti si basano sull’ormone incretinico GLP-1, prodotto a livello intestinale, che è un potente stimolatore dell’insulina, sopprimendo al contempo la secrezione di glucagone. In combinazione con effetti inibitori sullo svuotamento gastrico e sulla gluconeogenesi epatica, i GLP-1RA riducono efficacemente i livelli di glucosio. Diversi agenti sono ora disponibili dopo che il primo agente ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nel 2005. All’interno della classe dei GLP-1RA, esistono differenze sostanziali nella struttura del farmaco, nell’efficacia, nell’intervallo di dosaggio e persino negli effetti avversi. Tuttavia, in generale, si osserva una riduzione dell’HbA1c dell’1-1,5%, nonché effetti benefici su peso corporeo, pressione sanguigna e profilo lipidico. Tuttavia, in parte a causa della diffusa presenza di recettori del GLP-1, sono stati osservati diversi effetti avversi, tra cui pancreatite, cancro al pancreas e cancro alla tiroide, inizialmente segnalati come allerte di sicurezza. Il recettore del GLP-1 approvato più di recente è il semaglutide. Questo agente è in qualche modo speciale tra i recettori del GLP-1, dato che è l’unico farmaco disponibile sia come iniezione sottocutanea (simile a tutti gli altri recettori del GLP-1) sia in formulazione orale. Inoltre, con anni di sviluppo dopo l’approvazione all’immissione in commercio del primo recettore del GLP-1, gli studi registrativi con il semaglutide potrebbero concentrarsi sui potenziali rischi per la sicurezza già noti di questa classe di farmaci.
SEMAGLUTIDE
Il semaglutide è stato sviluppato sulla base del vasto corpus di ricerche alla base dello sviluppo del liraglutide. Rispetto a liraglutide, che viene somministrato una volta al giorno, semaglutide ha un’emivita ancora più lunga, consentendone la somministrazione una volta alla settimana. Pur rappresentando un miglioramento significativo rispetto alla somministrazione sottocutanea una o due volte al giorno, la via di iniezione potrebbe rappresentare un ostacolo per alcuni potenziali utilizzatori. È stato scoperto un potenziatore dell’assorbimento (sodio N-[8-(2-idrossibenzoil) aminocaprilato] o SNAC) che, somministrato in concomitanza con semaglutide, ha dimostrato di fornire livelli terapeutici di quest’ultimo.
Lo SNAC aiuta a proteggere semaglutide dalla degradazione proteolitica nello stomaco e ne facilita l’assorbimento attraverso la mucosa gastrica attraverso effetti transitori sulle vie transcellulari. A livelli di esposizione equivalenti, sono state osservate risposte glicemiche e ponderali simili sia con semaglutide orale che sottocutanea
EFFETTI AVVERSI
Semanticamente, gli effetti on-target dei GLP-1RA sono quegli effetti che portano a una riduzione dei livelli di glucosio. Qualsiasi altro effetto può essere considerato un effetto pleiotropico, off-target, o, nel caso di azioni indesiderate, effetti avversi. Molti degli effetti (avversi) di classe sono condivisi tra i diversi GLP-1RA, tuttavia si verificano delle differenze. Per semaglutide, ci si potrebbe aspettare un profilo di effetti collaterali diverso per la formulazione orale rispetto a quella sottocutanea. Oltre all’ovvio – le compresse non inducono reazioni nel sito di iniezione – si potrebbe suggerire che livelli plasmatici più elevati inducano più disturbi gastrointestinali. Inoltre, con la dose orale massima, i livelli plasmatici sono inferiori rispetto alla dose sottocutanea massima (20 mg per via orale producono livelli plasmatici di ~25 nM, 1 mg per via sottocutanea produce livelli plasmatici di ~45 nM.
Dato che l’obiettivo della terapia con GLP-1RA è principalmente quello di ridurre i livelli di glucosio nel sangue, è plausibile che questi agenti possano causare ipoglicemia. Tuttavia, poiché il GLP-1RA riduce principalmente il glucosio nel sangue stimolando la secrezione di insulina glucosio-dipendente, l’ipoglicemia è un problema raro. Inoltre, l’inibizione del rilascio di glucagone non si verifica in condizioni di ipoglicemia. Pertanto, il rischio di ipoglicemia sembra essere basso con la sola semaglutide sottocutanea e orale, ma il rischio aumenta in caso di associazione con sulfonilurea e/o terapia insulinica. Diversi esperti consigliano di ridurre la dose di sulfonilurea e di analoghi dell’insulina a breve e bassa durata d’azione prima o durante la titolazione della terapia con GLP-1RA, per ridurre il rischio di ipoglicemia (grave).
Effetti avversi gastrointestinali (GI) Negli studi di fase 3, sia la semaglutide orale che quella sottocutanea sono state associate a disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito e diarrea, effetti ben noti di questa classe di farmaci. È importante sottolineare che, per entrambe le formulazioni, dosi più elevate sono spesso associate a effetti avversi gastrointestinali più frequenti. Per questo motivo, si consiglia uno schema di aumento graduale della dose, iniziando con una dose bassa (3 mg). Nel complesso, gli effetti avversi sono di gravità da lieve a moderata e spesso autolimitanti. Tuttavia, i disturbi gastrointestinali sono la principale causa di interruzione del farmaco correlata agli eventi avversi negli studi di fase 3, con percentuali fino al 12%. A parte la graduale titolazione della dose, i dati su come prevenire o trattare i disturbi gastrointestinali con GLP-1RA sono limitati. Ai pazienti può essere consigliato di mangiare lentamente, riducendo le porzioni per pasto, di smettere di mangiare quando avvertono sazietà e di evitare cibi ricchi di grassi. La terapia antiemetica si è dimostrata efficace in soggetti sani, ma non è una pratica comune poiché non sono disponibili dati a lungo termine. È interessante notare che, in un’analisi sistematica, l’uso di metformina di base è stato associato a una maggiore incidenza di nausea e vomito in caso di utilizzo di un GLP-1RA. Tuttavia, non è stato studiato se questo valga anche per la combinazione con semaglutide o se la riduzione della dose di metformina abbia effetto. I meccanismi alla base di nausea/vomito e diarrea non sono completamente compresi. Per la nausea, sembra plausibile una relazione con gli effetti inibitori sullo svuotamento gastrico. Tuttavia, la nausea si verifica anche a digiuno e non è correlata alle misurazioni della velocità di svuotamento gastrico dopo l’ingestione del pasto. È stato suggerito un effetto sul sistema nervoso centrale, poiché un recente studio con exenatide modificato – con penetranza cerebrale ridotta – ha mostrato una riduzione del vomito nei toporagni muschiati, pur mantenendo gli effetti sul controllo del glucosio. Per quanto riguarda la diarrea, gli studi sono carenti. Quindi, ipoteticamente, la semaglutide potrebbe indurre diarrea alterando l’assorbimento dei nutrienti o la motilità intestinale. Infine, sebbene nausea e vomito siano forse effetti indesiderati, possono anche essere in parte responsabili di alcuni aspetti dell’efficacia del farmaco, come indicato sopra.
Eventi avversi pancreatici: pancreatite e cancro al pancreas.
Nel giro di pochi anni dall’introduzione dei recettori del GLP-1, questi agenti sono stati associati all’insorgenza di pancreatite acuta e si è ipotizzato che potessero potenzialmente causare cancro al pancreas. Negli anni successivi, sono stati condotti numerosi studi di farmacovigilanza e di database, con risultati contrastanti. Data la natura degli studi osservazionali, i dati avrebbero potuto essere confondenti, poiché i pazienti con diabete che hanno un’indicazione alla terapia con GLP-1RA spesso presentano fattori di rischio concomitanti per la pancreatite (in particolare obesità, durata prolungata del diabete e co-medicazione). Sebbene sia difficile escludere completamente eventi avversi pancreatici, una valutazione della FDA e dell’EMA ha concluso che un’associazione causale tra farmaci a base di incretine e pancreatite o cancro al pancreas è incoerente con i dati attuali.
Cancro alla tiroide
Entrambe le formulazioni di semaglutide hanno ricevuto un’avvertenza ufficiale per i tumori delle cellule C della tiroide negli Stati Uniti. Questa avvertenza si basa esclusivamente su dati provenienti da studi sui roditori e non è esclusiva per semaglutide tra i recettori del GLP-1. Nei roditori, le cellule C della tiroide (cellule parafollicolari neuroendocrine che secernono calcitonina) esprimono in modo elevato il recettore del GLP-1. La stimolazione porta a una sovraregolazione dell’espressione genica della calcitonina, alla sintesi di calcitonina, a iperplasia delle cellule C e a un aumento del rischio di adenomi e carcinomi midollari. Studi iniziali hanno rilevato l’espressione del recettore del GLP-1 nel tessuto tiroideo umano sano, nonché nel carcinoma midollare della tiroide (CMT) e nell’iperplasia delle cellule C. Tuttavia, questi studi sono stati successivamente confutati, poiché sono stati utilizzati antisieri del recettore del GLP-1 non completamente validati. Nel frattempo, la semaglutide è controindicata nei pazienti con una storia personale o familiare di CMT, così come nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN) di tipo 2 negli Stati Uniti.
Cistifellea
Sulla base degli eventi avversi riportati nel database europeo EudraVigilance, la malattia della colecisti probabilmente non è limitata alla liraglutide, ma interessa tutte le terapie a base di incretine. La colelitiasi è stata inclusa nel corredo degli effetti collaterali sia per la semaglutide sottocutanea che per quella orale. Un’opzione potrebbe essere una ridotta motilità della colecisti, che aumenta la formazione di fango biliare e calcoli biliari. Un altro meccanismo è una variazione dei sali biliari, che porta a una bile sovrasatura.
Eventi avversi Cardiovascolari
Tutti i GLP-1RA aumentano la frequenza cardiaca, e questo non è diverso per semaglutide. Liraglutide è sul mercato da 10 anni, ma la sicurezza cardiovascolare oltre questo periodo non è ancora stata studiata. L’aumento della frequenza cardiaca è importante anche nei pazienti con scompenso cardiaco (SC). Alcuni studi hanno riscontrato una vasodilatazione sistemica (con probabile conseguente tachicardia riflessa), mentre altri non sono riusciti a dimostrarla.
Dalla scoperta che il tiazolidinedione rosiglitazone ha aumentato gli eventi cardiovascolari, è stato attribuito un peso notevole sulla sicurezza dei nuovi farmaci ipoglicemizzanti. Per tutti i nuovi farmaci, è necessario stabilire un profilo di sicurezza completo, con particolare attenzione alla sicurezza cardiovascolare. Sebbene la sicurezza nell’ambito del programma di fase 3 sia sufficiente per l’autorizzazione all’immissione in commercio (sebbene il rischio di eventi cardiovascolari non debba superare un hazard ratio di 1,8 secondo un documento guida pubblicato dalla FDA all’epoca), è nella fase post-marketing che vengono identificati o risolti eventi avversi rari e qualsiasi altro potenziale rischio per la sicurezza. Lo stesso documento della FDA impone studi post-marketing per dimostrare che il nuovo agente non aumenta il rischio cardiovascolare di oltre il 30% rispetto al placebo (da qui in poi questi studi sono stati denominati “studi sugli esiti cardiovascolari”), se gli studi pre-marketing non lo hanno già dimostrato. A questo proposito, i case report e gli studi che utilizzano database di eventi avversi (come l’FDA Adverse Event Reporting System e l’European Eudravigilance) sono spesso i primi segnali di potenziali rischi per la sicurezza. Nel caso dei GLP-1RA, questi includevano insufficienza renale acuta (AKI), pancreatite, cancro al pancreas e cancro alla tiroide Come dettagliato la semaglutide non sembra aumentare il rischio di pancreatite (eppure è stata aggiunta al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per allinearsi alle aspettative delle autorità sanitarie in merito all’etichettatura della classe), ma è associata a un maggior numero di eventi di colelitiasi. Sebbene i dati attuali sconsiglino un aumento del rischio di cancro al pancreas e alla tiroide con la semaglutide, si può discutere se l’incidenza di fondo di questi disturbi sia troppo bassa per escludere completamente l’assenza di un’associazione. Sebbene la via di somministrazione, la formulazione del farmaco e il dosaggio differiscano, il profilo degli eventi avversi non sembra essere molto diverso tra la semaglutide sottocutanea e quella orale. Un importante coprodotto della semaglutide orale, lo SNAC, può essere tossico ad alte dosi. Tuttavia, al dosaggio di 300 mg per compressa di semaglutide orale (SNAC), la dose è ben al di sotto della dose tossica di 1,8 g/kg/die osservata nelle scimmie, dove ha causato nausea e diarrea.
CONCLUSIONE
Nel corso degli anni, l’uso di inibitori del recettore del GLP-1 è stato inizialmente associato a diversi eventi avversi, che in seguito sono stati per lo più attenuati o smentiti. Essendo uno dei farmaci più recenti all’interno della classe, la sicurezza di semaglutide, sia nella formulazione sottocutanea che orale, è stata esaminata attentamente nei programmi di fase 3. Rispetto al placebo e al comparatore attivo, semaglutide induce principalmente disturbi gastrointestinali lievi e transitori e aumenta il rischio di colelitiasi. Tuttavia, ad oggi non sono emersi problemi di sicurezza di rilievo, anche se al momento non è possibile trarre conclusioni definitive per il cancro al pancreas, il cancro alla tiroide e le complicanze della retinopatia diabetica. Se confrontati con gli effetti benefici di questi farmaci sul metabolismo del glucosio, sulla pressione sanguigna, sul peso corporeo e sugli endpoint cardiovascolari (e potenzialmente anche renali), questi effetti avversi, risultano chiaramente di poco rilievo e prevedibili con le giuste accortezze.
Dott.ssa Stefania De Chiara
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