Fin dal medioevo sono stati utilizzati estratti contenenti guanididina, preferibilmente dalla Galega officinalis (lillà francese), per le sue proprietà antidiabetiche, antiipertensive e anti-invecchiamento.
All’inizio del XX secolo, furono sintetizzati composti correlati ai principi attivi del lillà francese, membri della famiglia dei biguanidi, agenti antidiabetici, come fenformina, buformina e metformina. Poco dopo, negli anni ’20, e in gran parte accidentalmente, si notò che i biguanidi avevano proprietà antidiabetiche. Questi tre biguanidi furono successivamente studiati sugli esseri umani e approvati per l’uso nel diabete in Europa negli anni ’50. Sebbene fenformina e buformina siano state ritirate dal mercato negli anni ’70 a causa del verificarsi di acidosi lattica e della conseguente mortalità, l’uso della metformina aumentò, ottenendo l’approvazione in Canada negli anni ’70 e negli Stati Uniti nel 1994. Da allora la metformina è diventata un pilastro nel trattamento del diabete di tipo 2. Grazie alla sua eccellente tollerabilità, al profilo di sicurezza, all’efficacia e all’assenza di ipoglicemia, è ora considerato di prima linea nel trattamento del diabete di tipo 2 in combinazione con modifiche dello stile di vita. È interessante notare che negli ultimi anni è diventato chiaro da studi epidemiologici e preclinici che la metformina ha effetti favorevoli oltre che sulla glicemia anche nella riduzione del peso corporeo, e nella riduzione di incidenza di patologie tumorali. Questi effetti hanno reso la metformina un’interessante opportunità di ricerca per le malattie associate all’obesità e all’invecchiamento.
METFORMINA E PERDITA DI PESO
Studi iniziali che esaminavano gli effetti cardiometabolici della metformina al momento della sua approvazione da parte della FDA hanno mostrato effetti modesti sulla perdita di peso. Lo studio più ampio che dimostra i benefici della metformina sulla perdita di peso è il Diabetes Prevention Study (DPP). Il DPP ha esaminato gli effetti preventivi della metformina sui parametri metabolici in individui ad alto rischio di diabete di tipo 2. E’ stato dimostrato che l’inizio della terapia con metformina ha ridotto l’ incidenza del diabete del 31% in un periodo di 3 anni per questi pazienti ad alto rischio. Il DDP ha mostrato che la perdita di peso associata alla metformina era sostenuta e sicura, a parte lievi effetti collaterali gastrointestinali, ma era fortemente dipendente dal tasso di aderenza dei partecipanti. A causa degli effetti modesti e incoerenti sulla perdita di peso, la FDA non ha approvato la metformina come agente dimagrante. Le linee guida pratiche dell’Endocrine Society del 2015 sulla farmacologia per l’obesità non raccomandano l’uso di metformina come monoterapia per i pazienti obesi senza complicazioni metaboliche come il diabete. Le linee guida AACE/ACE del 2016 sulla gestione dell’obesità raccomandano l’uso di metformina nei pazienti obesi con evidenza di prediabete o intolleranza all’insulina che non risponde allo modifica dello stile di vita o ad altri farmaci anti-obesità. L’attuale uso di metformina come agente esclusivo per la perdita di peso rimane off-label, ma è frequentemente utilizzato in pazienti ad alto rischio di complicazioni metaboliche e che non tollerano altri interventi.
METFORMINA E PREVENZIONE PERDITA DI PESO
La metformina è stata studiata in molteplici processi patologici come strumento di prevenzione dell’aumento di peso. Molti farmaci usati per il trattamento della psicosi e dei disturbi dell’umore sono associati ad aumento di peso e o iperglicemia. Diversi studi hanno esaminato se l’inizio della terapia con metformina prevenisse l’aumento di peso associato ai suddetti farmaci. Una recente meta-analisi che ha esaminato 12 studi con un totale di 743 pazienti trattati con metformina e antipsicotici atipici ha mostrato una significativa riduzione dell’IMC e della resistenza all’insulina, ma non della glicemia a digiuno. La gestione del diabete di tipo 2 più avanzato prevede l’uso di insulina, che è pro-obesogena sia per il suo effetto anabolico sull’accumulo di lipidi sia per l’alimentazione compensatoria volta a prevenire episodi di ipoglicemia. Nello studio HOME, la metformina continuata oltre l’inizio della terapia insulinica ha dimostrato di prevenire l’aumento di peso indotto dall’insulina, rispetto a quando viene interrotta e sostituita con la sola insulina.
MECCANISMO D’AZIONE INSULINA
Considerata la sicurezza e la tollerabilità della metformina, nonché i suoi molteplici benefici per la salute, molta attenzione è stata dedicata alla comprensione del suo meccanismo d’azione. Gli effetti più classici della metformina nel diabete sono attribuiti alla sua capacità di ridurre la produzione epatica di glucosio. La maggior parte della letteratura, ma non tutta, suggerisce che i meccanismi attraverso i quali la metformina riduce la produzione epatica di glucosio sono correlati alla sua modulazione dell’attività mitocondriale.La metformina inibisce il complesso I della catena di trasporto degli elettroni, riducendo la produzione di adenosina trifosfato (ATP).
METFORMINA ED APPETITO
Le evidenze attuali suggeriscono che la variazione di peso associata alla metformina sia più probabilmente dovuta a una riduzione dell’apporto calorico rispetto a un aumento del dispendio energetico. La metformina sembra influenzare la regolazione dell’appetito sia direttamente che indirettamente a causa dei suoi effetti collaterali gastrointestinali.
I meccanismi attraverso i quali la metformina sopprime l’appetito sono ancora in fase di chiarimento. L’acidosi metabolica in varie malattie croniche, inclusa la malattia renale cronica (MRC), è associata ad anoressia relativa e malnutrizione proteica. È noto che la metformina induce la produzione di lattato attraverso la soppressione del complesso I della catena di trasporto degli elettroni. La conseguente riduzione del potenziale respiratorio dei mitocondri devia il glucosio verso la respirazione anaerobica, stimolando la produzione di lattato, in particolare post-prandiale. Un’acidosi metabolica lieve, mediata dal lattato, può quindi indurre una certa soppressione dell’appetito mediata dalla metformina.
La metformina può anche influenzare l’appetito attraverso l’asse intestino-cervello. È stato dimostrato che la metformina aumenta la secrezione dell’incretina glucagone-simile peptide 1 (GLP-1) che promuove la perdita di peso e del peptide ormone anoressizzante YY (PYY). Un presunto meccanismo aggiuntivo attraverso il quale la metformina può sopprimere l’appetito attraverso l’azione nel tratto gastrointestinale include l’alterazione dell’assorbimento degli acidi biliari attraverso l’interazione con il recettore farnesoide X. Si ritiene che l’alterazione degli acidi biliari abbia un effetto secondario sulla secrezione di neuropeptidi soppressori dell’appetito come GLP-1 e il peptide YY.
Sono stati riportati effetti della metformina sul SNC, sia diretti che indiretti. È stato dimostrato che la metformina è importante nell’attivazione degli afferenti intestinali al Nucleus Tractus Solitarius (NTS)
in modo dipendente dal recettore GLP-1 e dalla PKA tramite AMPK. Studi di risonanza magnetica funzionale hanno dimostrato che la metformina induce cambiamenti metabolici cerebrali nei pazienti con diabete di tipo 2, sperimentando un metabolismo ridotto nel giro paraippocampale, nella corteccia prefrontale ventromediale e nel giro fusiforme. Queste sono aree associate alla memoria semantica e alla formazione della ricompensa e potrebbero alterare le relazioni cibo-ricompensa. Sono stati segnalati anche effetti ipotalamici della metformina. È stato scoperto che le iniezioni intracerebroventricolari (ICV) di metformina riducono l’assunzione di cibo diminuendo l’espressione
ipotalamica del peptide oressigenico neuropeptide Y (NPY) nei ratti.
METFORMINA E INTESTINO
Come accennato in precedenza, un altro potenziale meccanismo attraverso il quale la metformina può
sopprimere l’appetito è localizzato nel tratto gastrointestinale. Con la somministrazione orale, la metformina raggiunge il suo concentrazioni più elevate nel tratto gastrointestinale negli enterociti. Questi elevati livelli di metformina sono stati associati a un aumento dell’assorbimento del glucosio da parte degli enterociti stessi. Questo glucosio viene utilizzato in modo anaerobico, determinando la produzione locale di lattato. Studi bioptici hanno mostrato un aumento della produzione di lattato con infusioni di metformina nei modelli di ratto. Gli impatti metabolici di questa produzione di lattato intestinale possono determinare alcuni dei sintomi gastrointestinali associati alla metformina, tra cui diarrea, gonfiore e disagio gastrointestinale. Studi sugli effetti collaterali hanno anche identificato che la disgeusia è un effetto collaterale comune della metformina. Studi recenti hanno dimostrato che il trasportatore di cationi organici 3 (OCT3) è coinvolto nella concentrazione di metformina nelle ghiandole salivari. Un sapore medicinale, amaro o metallico dovuto alla concentrazione orofaringea di metformina può anche essere una causa di soppressione dell’appetito indotta da questo farmaco.
METFORMINA E MICROBIOTA
Si ritiene che l’accumulo di metformina nel tratto gastrointestinale influisca non solo sul metabolismo dell’orletto a spazzola degli enterociti, ma anche su quello della complessa comunità batterica intestinale. È stato dimostrato che la distribuzione della flora microbica è diversa tra obesi e non obesi. Studi hanno dimostrato che la somministrazione di metformina migliora i fenotipi batterici metabolici nei topi. Una differenza notata in molteplici studi è stata la riduzione dei batteri che producono acidi grassi a catena corta (SCFA) nei soggetti obesi. Gli SCFA come acetato e butirrato sono oggetto di studio come importanti metaboliti di segnalazione che influenzano la gluconeogenesi epatica e il metabolismo degli acidi grassi. Si ritiene che l’aumento degli SCFA contribuisca alla diminuzione della gluconeogenesi epatica, alla riduzione del rilascio di FFA dagli adipociti e alla soppressione dell’appetito tramite il sistema incretinico. È stato scoperto che il trattamento con metformina nei ratti modula il microbiota intestinale e aumenta i batteri che metabolizzano gli SCFA.
METFORMINA: OBESITA’ E INVECCHIAMENTO
L’obesità, sebbene fondamentalmente un disturbo dell’omeostasi dei nutrienti, è anche una malattia dell’invecchiamento, in netto aumento in tutto il mondo con l’invecchiamento degli individui. Comune nell’invecchiamento è anche il fenotipo dell’obesità sarcopenica, in cui un aumento della massa grassa è accompagnato da una diminuzione della massa magra. Si è scoperto che questo è un evento relativamente comune, con alcune popolazioni anziane che mostrano una prevalenza fino al 15%. Le misure antropometriche non sono affidabili nell’identificare questo tipo di obesità e rendono difficile chiarire gli stati eutrofici rispetto a quelli obesi. La metformina, tuttavia, è in fase di studio come potenziale strumento per la gestione delle conseguenze dell’invecchiamento. Studi epidemiologici hanno anche mostrato un tasso ridotto di sviluppo di cancro correlato all’invecchiamento negli individui che assumono metformina. Si ritiene che molteplici fattori contribuiscano a questi potenziali effetti. È noto che la metformina sopprime la funzione del complesso mTOR, la cui aumentata attività è meccanicisticamente collegata all’invecchiamento e a molteplici malattie legate allo stesso.
Nonostante il suo eccellente profilo di sicurezza e tollerabilità, la metformina rimane un trattamento non di prima linea contro l’obesità e come agente dimagrante incerto. Può essere utilizzata come terapia aggiuntiva per i pazienti ad alto rischio di complicanze metaboliche o che presentano altre sequele dell’obesità. I suoi effetti meccanicistici sulla segnalazione ipotalamica centrale, sulla secrezione di incretine e sull’alterazione del microbioma intestinale aprono interessanti aree di ricerca per l’identificazione di nuovi target per il trattamento dell’obesità. Gli impatti a lungo termine dell’uso di metformina su invecchiamento e sarcopenia devono ancora essere chiariti, ma possono anche fornire importanti spunti per ottimizzare la composizione corporea con l’età. Nel frattempo, la metformina continuerà a fungere da trattamento di base nella gestione del diabete di tipo 2 e conferirà molteplici effetti metabolici oltre al controllo glicemico.
Dott.ssa Stefania De Chiara
Bibliografia:
Paolisso G, et al., Effect of metformin on food intake in obese subjects. Eur J Clin Invest, 1998 28(6): p. 441–6. [PubMed: 9693934]
Kooy A, et al., Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med, 2009 169(6): p. 616–25
Kalantar-Zadeh K, et al., Metabolic acidosis and malnutrition-inflammation complex syndrome in chronic renal failure. Semin Dial, 2004 17(6): p. 455–6
Armen Yerevanian1,2,3, Alexander A Soukas1,2,3
PMCID: PMC6520185 NIHMSID: NIHMS1524004 PMID: 30874963
Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss