L’identificazione di fattori di stile di vita modificabili (come la dieta), che influenzano la fertilità umana, è di grande importanza clinica e di salute pubblica.
L’infertilità, ovvero il mancato raggiungimento di una gravidanza clinica dopo 12 mesi o più di rapporti sessuali regolari non protetti, colpisce il 15-25% delle coppie nei paesi occidentali. Si stima che la fecondità compromessa, che comprende l’infertilità e la difficoltà a portare a termine una gravidanza, colpisca il doppio delle coppie. L’uso di tecniche di riproduzione assistita (ART) negli Stati Uniti è aumentato costantemente da circa 60.000 cicli nel 1954 a 209.000 cicli nel 2015, sebbene i miglioramenti nei tassi di natalità per ciclo iniziato nell’ultimo decennio siano stati modesti in confronto.
L’elevata prevalenza di fecondità compromessa, combinata con gli elevati costi finanziari e il limitato accesso geografico al trattamento dell’infertilità, motivano la necessità di identificare fattori predittivi modificabili della fertilità di coppia. Mentre vi è una crescente accettazione del fatto che l’alimentazione possa essere correlata alle prestazioni riproduttive sia negli uomini che nelle donne, non esiste ancora una guida ufficiale per le coppie in età riproduttiva. Lo scopo di questo articolo è di riassumere la letteratura epidemiologica su nutrizione e fertilità e offrire raccomandazioni dietetiche pratiche basate sulle migliori prove disponibili.
Folati
Una revisione Cochrane del 2013 di studi clinici randomizzati (RCT) sull’integrazione di antiossidanti nel corso del trattamento dell’infertilità ha concluso che le attuali prove non mostrano benefici dell’integrazione di antiossidanti per l’aumento dei tassi di gravidanza o di nati vivi. Gli autori hanno sottolineato molte carenze delle prove disponibili, tra cui un elevato rischio di bias, una segnalazione incompleta e un’elevata variabilità degli interventi testati negli studi. Ad esempio, gli studi inclusi nella meta-analisi che testava l’effetto degli “antiossidanti” rispetto al placebo includevano interventi tanto diversi quanto molteplici miscele di micronutrienti (incluse miscele con ingredienti non divulgati), pentossifilina, N-acetilcisteina, melatonina, L-arginina, vitamina E, mio-inositolo, vitamina C, vitamina D+calcio e acidi grassi polinsaturi omega-3, molti dei quali non sono nemmeno tecnicamente antiossidanti. Inoltre, non sono stati inclusi due studi nella meta-analisi che hanno testato lo stesso intervento (vale a dire lo stesso composto alla stessa dose contro lo stesso comparatore), rendendo quasi impossibile trarre conclusioni forti da questa revisione sistematica, se non la necessità di più studi di alta qualità, sufficientemente ampi da testare gli effetti su risultati clinicamente rilevanti, come i tassi di natalità viva.
Nutrienti più promettenti nel contesto degli effetti benefici sulla fertilità potrebbero essere il folato (o acido folico) e la vitamina B12. Mentre l’impatto della carenza di folato e dei difetti nel metabolismo del folato e dell’omocisteina sui difetti del tubo neurale (NTD) sono stabiliti, le prove sugli effetti del folato sulla fertilità sono meno chiare. Uno dei primi studi a sostegno di un legame tra folato e fertilità è stato l’Hungarian NTDs RCT che ha dimostrato che delle donne randomizzate all’integratore multivitaminico preconcezionale (contenente 800 μg di acido folico) il 71,3% ha concepito rispetto al 67,9% delle donne randomizzate all’integratore di oligoelementi simile al placebo durante un periodo di follow-up di 14 mesi. Allo stesso modo, in un piccolo RCT, delle donne subfertili che hanno assunto un multivitaminico (contenente 400 μg di acido folico) per 3 mesi, il 26% ha avuto una gravidanza rispetto al 10% delle donne nel gruppo placebo. Tra le donne partecipanti alla coorte Nurses’ Health Study II (NHS-II), le donne che hanno consumato ≥6 compresse multivitaminiche a settimana hanno avuto un rischio inferiore del 41% (95% CI 25, 54%) di infertilità ovulatoria rispetto alle non consumatrici con l’acido folico che sembra spiegare la maggior parte di questa associazione. Inoltre, è stato stimato che il 20% (95% CI 11, 28%) dei casi di infertilità ovulatoria potrebbe essere evitato se le donne assumessero 3 o più multivitaminici a settimana. In linea con questa scoperta, l’assunzione di folato era correlata a una frequenza inferiore di anovulazione sporadica in una coorte prospettica di giovani donne sane (odds ratio aggiustato=0,36 [95% CI 0,14, 0,92] confrontando le donne nel terzile più alto e più basso di acido folico). Più di recente, l’uso di integratori di acido folico è stato anche associato a un tempo più breve per la gravidanza in un’ampia coorte di pianificatori di gravidanza danesi (rapporto di fecondabilità aggiustato=1,15 [95% CI 1,06, 1,25]).
Studi di coorti di infertilità suggeriscono anche che il folato potrebbe avere effetti benefici sulla fertilità. Ad esempio, le portatrici dell’allele T in posizione 677 del gene MTHFR (che determina una minore attività enzimatica) avevano una ridotta risposta ovarica all’ormone follicolo-stimolante, un minor numero di ovociti recuperati e cellule della granulosa che producevano meno estradiolo (basale e stimolato) rispetto alle portatrici dell’allele di tipo selvatico. Uno studio di coorte polacco sulla fecondazione in vitro (FIV) ha anche scoperto che le donne che avevano ricevuto un integratore di acido folico prima del trattamento avevano ovociti di migliore qualità e un grado più elevato di ovociti maturi rispetto alle donne che non avevano ricevuto acido folico.
Allo stesso modo, in una coorte di donne statunitensi sottoposte a fecondazione in vitro, con un’aderenza quasi universale alle linee guida sull’uso di integratori di acido folico prima del concepimento e nessuna prova di carenza di folato o B12, la probabilità di nati vivi era del 20% (8, 31%) più alta tra le donne che consumavano >800 μg/giorno di integratori rispetto alle donne che consumavano <400 μg/giorno. Parallelamente, in questa stessa coorte, le donne nel quartile più alto di livelli sierici di folato e vitamina B12 avevano 1,62 (95% CI 0,99, 2,65) e 2,04 (95% CI 1,14, 3,62) volte la probabilità di nascita viva rispetto alle donne nei quartili più bassi.
Vitamina D
Nell’ultimo decennio, i potenziali effetti della vitamina D sulla fertilità sono stati di grande interesse per la ricerca, poiché studi in vitro hanno scoperto che il recettore della vitamina D è espresso nell’ovaio, nell’endometrio e nella placenta. Studi sugli animali hanno anche evidenziato un possibile ruolo della vitamina D nella fertilità, poiché le femmine di roditore alimentate con diete carenti di vitamina D e le femmine di roditore con knockout per VDR e 1α-idrossilasi (che catalizza l’idrossilazione di 25(OH)D nel 1,25(OH)2D biologicamente attivo) hanno dimostrato di avere una fertilità ridotta a causa di ipoplasia uterina, sviluppo follicolare compromesso e anovulazione.
Nonostante gli studi limitati sulla vitamina D e la fertilità nella popolazione generale, negli ultimi 7 anni si è verificata un’esplosione nel numero di studi che esplorano questo aspetto. Il primo studio sulla vitamina D e la fertilità dopo la fecondazione in vitro ha riportato che i tassi di gravidanza erano quasi quattro volte più alti nelle donne con livelli sufficienti di vitamina D rispetto a quelle con carenza di vitamina D. Due studi hanno indagato l’associazione tra livelli di vitamina D ed esiti della fecondazione in vitro tra riceventi donatrici di ovuli e mentre uno ha riscontrato un aumento significativo dei tassi di gravidanza clinica con livelli crescenti di vitamina D, suggerendo un effetto specifico della 25(OH)D sulla recettività endometriale, il secondo studio non ha potuto confermare questa associazione.
Attualmente, si può trarre poco in modo conclusivo dai risultati sulla vitamina D e la fertilità data l’eterogeneità dei risultati. Mentre la carenza di vitamina D potrebbe essere potenzialmente dannosa per la fertilità, non è chiaro se livelli più elevati di vitamina D conferiscano un beneficio aggiuntivo una volta raggiunta la sufficienza.
Acidi grassi
Studi in vitro hanno dimostrato che gli acidi grassi sono substrati importanti nei primi eventi riproduttivi, tra cui la maturazione degli ovociti e l’impianto dell’embrione. Inoltre, studi su animali e umani suggeriscono che gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) possono avere un impatto specifico sulla fertilità, attraverso effetti sulla qualità degli ovociti e sull’impianto dell’embrione mentre gli acidi grassi trans possono promuovere una maggiore resistenza all’insulina che potrebbe influire negativamente sulla funzione ovulatoria.
Due studi dagli Stati Uniti e uno dall’Iran hanno indagato l’associazione tra concentrazioni di acidi grassi sierici e risultati della fecondazione in vitro. La prima coorte statunitense ha scoperto che le donne con livelli sierici più bassi di α-linolenico (ALA) avevano maggiori probabilità di gravidanza, mentre la seconda ha scoperto che solo un rapporto LA/ALA aumentato era associato a maggiori probabilità di gravidanza. Uno studio di coorte condotto su 105 donne sottoposte a iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) in Iran ha scoperto che i livelli sierici di EPA erano significativamente più alti nelle donne che avevano ottenuto una gravidanza rispetto a quelle che non l’avevano ottenuta.
Sebbene sintetizzare questi risultati sia difficile date le grandi differenze tra gli studi in termini di popolazioni e valutazione dello stato degli acidi grassi, le conclusioni complessive sembrano suggerire che un maggiore apporto di PUFA, in particolare acidi grassi omega 3 a catena lunga, e un minore apporto di acidi grassi trans possono essere utili per migliorare la fertilità femminile. I latticini sono stati suggeriti come potenziali tossici per la riproduzione a causa del loro alto contenuto di galattosio, che nei topi ha dimostrato di ridurre l’ovulazione e portare a insufficienza ovarica prematura, e del loro potenziale di contenere elevate quantità di estrogeni ambientali. Nel 1994 è stato pubblicato uno studio ecologico condotto su 31 paesi che mostrava che il declino della fertilità con l’età è più ripido tra le popolazioni con un più alto consumo di latte pro capite. Tuttavia, un successivo studio caso-controllo ha rilevato che le donne che consumavano tre o più bicchieri di latte al giorno avevano un rischio di infertilità inferiore del 70% rispetto alle donne che non consumavano latte. Nell’NHS-II, la più grande coorte prospettica fino ad oggi, non è stata trovata alcuna relazione tra l’assunzione totale di latticini e il rischio di infertilità ovulatoria (aRR = 1,12 [95% CI 0,69, 1,82] confrontando ≥ 4 vs. < 1 porzione al giorno), ma questo risultato nullo complessivo era dovuto al fatto chei latticini a pieno contenuto di grassi erano associati a un rischio inferiore di infertilità ovulatoria (aRR=0,73 [95% CI 0,52, 1,01] confrontando ≥1 porzione al giorno rispetto a ≤1 porzione alla settimana) mentre i latticini a basso contenuto di grassi erano associati a un rischio più elevato di infertilità ovulatoria (aRR=1,85 [95% CI 1,24, 2,77] confrontando ≥2 porzioni al giorno rispetto a ≤1 porzione alla settimana).
Infine, nello studio più recente sull’assunzione di latticini prima del concepimento e il tempo alla gravidanza, le associazioni tra assunzione di latticini e fecondità erano piccole e incoerenti tra le coorti danese e americana (FR combinato = 1,11 [95% CI: 0,94, 1,31] confrontando ≥18 vs. <7 porzioni a settimana). Nel complesso, dati i risultati contrastanti, non si possono trarre conclusioni forti riguardo all’effetto dell’assunzione di latticini materni sulla fertilità, sebbene le prove a sostegno dei latticini come potenziale sostanza tossica per la riproduzione (simile agli studi sugli animali) siano deboli.
Carni, pesce e soia
L’assunzione di fonti proteiche ha ricevuto attenzione nel contesto della fertilità principalmente a causa del loro potenziale contenuto di alti livelli di contaminanti ambientali, che potrebbero influire negativamente sulla salute riproduttiva. Sebbene le carni rosse possano essere buone fonti di proteine e altri nutrienti essenziali, contengono anche alti livelli di grassi saturi e possono fungere da veicoli per l’esposizione a residui ormonali, antibiotici ed eteri di difenile polibromurati. Allo stesso modo, mentre i frutti di mare sono riconosciuti come una buona fonte di acidi grassi omega 3 a catena lunga, possono anche essere una via primaria di esposizione a organoclorurati, diossine e mercurio. Inoltre, mentre i prodotti a base di soia sono generalmente alternative sane alle proteine animali in termini di benefici cardiovascolari e metabolici, alcuni hanno sollevato preoccupazioni riguardo alle potenziali conseguenze riproduttive negative dei fiotoestrogeni della soia.
Uno studio caso-controllo di Hong Kong ha rilevato che le donne sterili con infertilità inspiegata avevano concentrazioni di mercurio nel sangue più elevate rispetto alle loro controparti fertili. Inoltre, un maggiore consumo di pesce è stato associato a concentrazioni di mercurio nel sangue più elevate in questa popolazione. Uno studio retrospettivo sul tempo di gravidanza condotto su donne canadesi incinte ha rilevato che le donne con concentrazioni più elevate di mercurio nel sangue (>1,2 μg/L) o nei capelli (>0,24 ppm) avevano una fecondabilità inferiore (FOR=0,22 [95% CI 0,07, 0,72]). Tuttavia, un successivo studio prospettico di coorte su donne sottoposte a fecondazione in vitro negli Stati Uniti non ha trovato alcuna associazione tra i livelli di mercurio nei capelli e nessuno degli endpoint intermedi o clinici della fecondazione in vitro.
Il pesce sembrava avere un effetto protettivo, piuttosto che pericoloso, sul tempo di gravidanza (rapporto di probabilità di successo = 1,27 [95% CI 0,96, 1,69] e 1,36 [95% CI 0,96, 1,94] per le donne nel gruppo della costa orientale e occidentale, rispettivamente, confrontando i consumatori elevati con quelli bassi).
La soia, come principale fonte di fitoestrogeni per gli esseri umani, ha ricevuto un ampio grado di attenzione come potenziale sostanza tossica per la riproduzione dati gli effetti riproduttivi deleteri ben documentati e drammatici dovuti all’assunzione di fitoestrogeni inizialmente descritti in pecore e successivamente identificate in altri mammiferi. Le prove provenienti da studi sull’uomo, sebbene limitate, hanno finora mostrato poche prove di danni per le femmine. Nonostante i risultati di un piccolo studio suggerissero che gli integratori di soia potrebbero migliorare l’ovulazione, un’ampia analisi trasversale con valutazione retrospettiva della dieta delle donne partecipanti all’Adventist Health Study ha rilevato che le donne con il più alto apporto di isoflavoni di soia (~25 volte superiore all’assunzione tipica nelle popolazioni occidentali) avevano il 13% (95% CI 2, 26%) di probabilità in più di non essere mai state incinte.
Attualmente, ci sono prove limitate sull’associazione tra assunzione di carne rossa o bianca e fertilità; tuttavia, entrambi gli studi disponibili indicano una potenziale associazione dannosa tra un’assunzione maggiore di carne rossa e un rischio maggiore di infertilità e sviluppo embrionale avverso. Per quanto riguarda il pesce, il quadro è più complicato poiché il grado di contaminazione ambientale può potenzialmente modificare questa relazione. Pertanto, il pesce proveniente da acque con un alto grado di inquinamento ambientale così come quelle con un alto grado di mercurio dovrebbero essere generalmente evitati poiché le conseguenze di queste sostanze tossiche ambientali sulla fertilità possono superare i potenziali benefici per la salute derivanti dal solo pesce. Infine, l’assunzione di integratori e prodotti a base di soia non sembra danneggiare la fertilità come suggerito dagli studi sugli animali e può in effetti conferire benefici come suggerito da una manciata di piccoli studi su coorti di infertilità.
Caffè e alcol
L’assunzione di caffeina e alcol sono, senza dubbio, i fattori dietetici più studiati come potenziali fattori dirompenti della fertilità con oltre 30 studi su questo argomento fino ad oggi. I risultati, tuttavia, sono incoerenti, con numerosi studi che mostrano effetti deleteri della caffeina e dell’alcol, ma altrettanti studi che non mostrano alcuna associazione o addirittura un miglioramento della fertilità con il consumo di alcune bevande contenenti caffeina o alcol. Una possibile spiegazione di queste incongruenze è il fatto che la maggior parte degli studi sono retrospettivi e quindi soggetti a richiami e altri tipi di bias. Infatti, revisioni sistematiche sulla relazione tra caffeina e risultati riproduttivi hanno notato che gli effetti negativi della caffeina sulla salute riproduttiva, inclusa la fertilità, sono più spesso segnalati in studi retrospettivi e studi di bassa qualità metodologica; una situazione simile potrebbe essere in gioco per gli studi che collegano l’alcol alla diminuzione della fertilità. Sebbene le preoccupazioni relative agli effetti avversi dell’assunzione materna di alcol sullo sviluppo fetale siano giustificate, così come le preoccupazioni relative all’aumento del rischio di perdita della gravidanza con l’assunzione di caffeina, è discutibile se l’assunzione di queste sostanze abbia un effetto deleterio sulla capacità di rimanere incinta.
Dieta paterna
Il ruolo della dieta paterna sulla qualità dello sperma e sulla fertilità della coppia è stato recentemente esaminato e riassunto in diverse revisioni sistematiche. Alcune tendenze generali meritano una breve menzione. In primo luogo, una revisione Cochrane di studi randomizzati sull’integrazione di antiossidanti per gli uomini in coppie sottoposte a trattamento per l’infertilità ha trovato prove di benefici per gli integratori antiossidanti nel migliorare la qualità dello sperma e i tassi di gravidanza clinica. Nonostante le prove di beneficio, la grande eterogeneità dei progetti di studio negli studi inclusi nella meta-analisi, insieme all’ampia definizione di “antiossidanti” utilizzata per la meta-analisi non rende possibile identificare singoli agenti, combinazioni di agenti o dosi responsabili degli effetti osservati. In secondo luogo, i modelli dietetici “sani” (come il modello di dieta mediterranea e le diete caratterizzate da maggiori assunzioni di frutti di mare, pollame, cereali integrali, frutta e verdura nei paesi non mediterranei) sono stati costantemente associati a migliori parametri dello sperma, in un’ampia gamma di studi in Nord America, Europa, Medio Oriente e Asia orientale. Le diete “non salutari” (ricche di carni rosse e lavorate, patate, dolci e bevande zuccherate) hanno avuto la relazione opposta. Resta da stabilire se questi risultati possano essere confermati in studi randomizzati. In terzo luogo, l’assunzione di grassi trans e saturi è stata costantemente correlata a una scarsa qualità dello sperma; l’assunzione di grassi trans è stata anche correlata ad altri marcatori di scarsa funzionalità testicolare, tra cui bassi livelli di testosterone e volume testicolare inferiore, in accordo con i modelli animali. Infine, un’assunzione moderata di alcol e caffeina non ha un impatto significativo sulla qualità dello sperma. È importante tenere a mente che mentre gran parte della ricerca sulla dieta e la fertilità maschile ha utilizzato parametri clinici di qualità dello sperma come risultati dello studio, e questi rimangono la pietra miliare per la valutazione clinica del contributo dell’uomo alla fertilità di una coppia, sono scarsi predittori di fertilità. Quindi, le associazioni con la qualità dello sperma non implicano associazioni con la fertilità, e viceversa, come dimostrato da diversi studi recenti tra coppie sottoposte a trattamento per l’infertilità.
Conclusioni
La letteratura sulla relazione tra dieta e fertilità umana si è notevolmente ampliata nell’ultimo decennio e ha portato all’emergere di alcuni modelli chiari. L’assunzione di acido folico supplementare è stata costantemente correlata a numerosi marcatori della fertilità femminile, dalla minore frequenza di anovulazione al maggiore successo riproduttivo nell’ambito della procreazione assistita, suggerendo che i benefici riproduttivi del folato si estendono oltre la prevenzione dei difetti del tubo neurale. D’altro canto, nonostante le promettenti prove provenienti da modelli animali, la vitamina D non sembra esercitare un ruolo importante nella fertilità umana in assenza di carenza. Mentre l’integrazione con antiossidanti non sembra offrire alcun beneficio alle donne sottoposte a trattamento per l’infertilità, sembra essere benefica quando il partner maschile è integrato. Tuttavia, le prove disponibili non consentono di discernere quali antiossidanti specifici, né a quali dosi, siano responsabili di questo beneficio. Un maggiore apporto di acidi grassi omega 3 a catena lunga sembra migliorare la fertilità femminile, sebbene non sia ancora chiaro se la contaminazione ambientale del pesce, la loro fonte alimentare più comune, possa smorzare (o addirittura contrastare) questo beneficio. Infine, l’aderenza a diete sane che favoriscano pesce, pollame, cereali integrali, frutta e verdura, è correlata a una migliore fertilità nelle donne e a una migliore qualità dello sperma negli uomini. Mentre un quadro completo del ruolo della nutrizione sulla fertilità è ben lungi dall’essere completo, molti progressi sono stati fatti fatti. Gli sforzi futuri dovrebbero concentrarsi sul consolidamento delle prove emergenti e sulla considerazione congiunta delle diete femminili e maschili. Inoltre, per superare le limitazioni inerenti alla ricerca osservazionale basata su strumenti di valutazione della dieta convalidati o biomarcatori nutrizionali, è essenziale che le associazioni più coerenti siano testate in studi clinici randomizzati adeguatamente potenziati.
Dott.ssa Stefania De chiara
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PMID: 28844822
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