L’ovaio policistico (PCOS), secondo le linee guida dell’Endocrine Society Clinical Practise, è definito mediante la presenza di due o più dei seguenti parametri: iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria o ovaie policistiche. Non sono inclusi nella valutazione diagnostica i disturbi comuni che si possono invece manifestare in tale condizione clinica: iperprolattinemia, malattie della tiroide (ipotiroidismo e ipertiroidismo) e iperplasia surrenale congenita non classica.
Ci possono essere altre forme di PCOS senza mostrare una chiara evidenza di iperandrogenismo, ma sono necessari più dati per convalidare questa supposizione. Inoltre, a seconda della presentazione, altri disordini come l’acromegalia, i tumori che secernono gli androgeni, l’insufficienza ovarica primaria e la sindrome di Cushing devono essere esclusi prima di confermare una diagnosi PCOS. Non è di secondaria importanza sottolineare che l’iperandrogenismo è fondamentale per la presentazione negli adolescenti, mentre potrebbe non esserci un fenotipo non coerente nelle donne in postmenopausa. La PCOS è comunemente associata ad un’alta prevalenza di iperinsulinemia, insulino-resistenza e obesità. Queste pazienti sono a maggior rischio di sindrome metabolica, diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Inoltre, si osserva anche un aumento dell’ormone luteinizzante (LH) e del rapporto LH / FSH. Obesità e PCOS hanno molte caratteristiche comuni nella loro patogenesi. Entrambi i disturbi sono legati all’insulino-resistenza e all’iperinsulinemia. Per capire meglio la patogenesi e per mostrare quale condizione viene prima, sono necessarie ulteriori ricerche. Cambiamenti nello stile di vita, terapia farmacologica e chirurgia bariatrica sono i principali interventi nella gestione della PCOS con obesità.
Secondo la Endocrine Society Clinical Practise, la terapia iniziale per PCOS è la perdita di peso. L’importanza della perdita di peso può essere illustrata dal fatto che una riduzione del peso di appena il 5% può ripristinare il regolare ciclo mestruale e migliorare la risposta all’induzione dell’ovulazione e al trattamento della fertilità. Le linee guida dell’Endocrine Society Practise suggeriscono l’uso della terapia fisica insieme alla modifica della dieta come trattamento di prima linea per gestire l’obesità negli adolescenti e nelle donne con PCOS. Per quanto riguarda l’intervento dietetico, finora, nessuna tipologia di dieta in particolare viene raccomandata. La perdita di peso determina una regolazione dei neuropeptidi nell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. La perdita di peso è altresì fondamentale per il trattamento dell’infertilità nella PCOS.
Tra le terapie farmacologiche per trattare la PCOS, gli agenti insulino-sensibilizzanti sono fondamentali per correggere le anomalie metaboliche sottostanti. Sia la metformina che i contraccettivi ormonali sono il trattamento di scelta negli adolescenti con PCOS. La metformina, l’agente insulino-sensibilizzante per eccellenza, è comunemente usata da sola o in una combinazione a basso dosaggio con flutamide o con flutamide e pioglitazone (PioFluMet). La PCOS è legata alla resistenza all’insulina che si traduce in un aumento compensatorio della secrezione di insulina da parte delle cellule insulari del pancreas per mantenere la normale omeostasi del glucosio. Questa iperinsulinemia secondaria porta a molte caratteristiche fenotipiche della PCOS, come l’iperandrogenismo ovarico e l’acanthosis nigricans. La resistenza all’insulina porta inoltre a complicanze metaboliche tra cui diabete mellito di tipo 2, dislipidemia e sindrome metabolica. Le linee guida raccomandano metformina in quei pazienti con PCOS che hanno diabete mellito tipo 2 o alterata tolleranza glucidica a digiuno, in tutte quelle pazienti che hanno fallito con l’approccio terapeutico non farmacologico, ovvero perdita di peso con dieta ipocalorica e attività fisica. La metformina sembra avere un effetto diretto sulla steroidogenesi nelle ovaie indipendentemente dalla sua influenza sulla sensibilità all’insulina. Inoltre diminuisce anche la secrezione di testosterone stimolata dall’LH subito dopo l’uso. Tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione nella PCOS non è ancora completamente compreso. Gli agenti insulino-sensibilizzanti sono l’opzione di trattamento iniziale nella PCOS e il pioglitazone è uno di questi. È noto che il trattamento con pioglitazone migliora le irregolarità mestruali e l’irsutismo nella PCOS. Riduce il rischio di diabete mellito tipo 2 e delle malattie cardiovascolari. Il farmaco questione, assunto in dosaggio di 30 mg/die, porta ad un aumento di adiponectina con una riduzione della resistenza all’insulina e può essere pertanto un’alternativa adeguata alla metformina nelle donne che non sono in grado di assumere o tollerare la metformina. Tuttavia, il suo uso è stato limitato ai pazienti con diabete a causa del rischio associato di cancro e di aumento di peso. Gli orientamenti internazionali non favoriscono i tiazolidinedioni perché non hanno un rapporto rischio-beneficio complessivo favorevole.
Un’altra terapia per la PCOS supportata da linee guida è un approccio del silenziamento ovarico, che include i contraccettivi ormonali (CO), con diverse combinazioni di estro-progestinici. I CO sono la terapia di prima linea nelle anormalità mestruali, nell’irsutismo e nell’acne nella PCOS. Il drospirenone come fonte progestinica sembra essere il più vantaggioso per la protezione delle malattie cardiovascolari e metaboliche, a lungo termine, migliorando iperandrogenismo, l’insulino-resistenza, profilo lipidico e livelli di proteina C reattiva.
Negli ultimi anni, l’introduzione di inositolo nel piano di trattamento della PCOS si è rivelata molto utile nell’affrontare i relativi disturbi endocrino-metabolici. Il trattamento con due isomeri di inositolo, mio-inositolo e d-chiro-inositolo, potrebbe essere proposto come un approccio terapeutico favorevole per il trattamento di pazienti con PCOS. Il loro rapporto plasmatico fisiologico è 40: 1. L’inositolo sembra migliorare la resistenza all’insulina, i livelli di androgeni sierici e molte caratteristiche della sindrome metabolica, riducendo quindi il rischio cardiovascolare.Gli inositoli appartengono alla famiglia degli zuccheri e sono una parte importante dei lipidi strutturali. Sono noti per svolgere un ruolo nell’attivazione enzimatica che controlla il metabolismo del glucosio. Tra questi, il mio-inositolo è il più distribuito nei sistemi biologici. Entrambe le cellule procariotiche ed eucariotiche sintetizzano e lo incorporano nella membrana cellulare. Il Mio-inositolo è il precursore dell’inositolo trifosfato, un secondo messaggero che regola molti ormoni come l’ormone stimolante la tiroide (TSH), l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’insulina. Il D-chiro-inositolo fornisce anche secondi messaggeri che regolano l’assorbimento del glucosio e la sintesi del glicogeno. Gli inositoli migliorano i parametri endocrini e metabolici nei giovani pazienti in sovrappeso con PCOS e regolano il ciclo mestruale. Il mio-inositolo è più utile nel migliorare il profilo metabolico, mentre il d-chiro-inositolo riduce l’iperandrogenismo. Gli inositoli possono ripristinare l’ovulazione spontanea e migliorare la fertilità nelle donne con PCOS.
In letteratura si evince che l’uso dell’inositolo può essere potenziato dall’uso di una statina naturale: la monocolina K. Quest’ultima, insieme alla combinazione con acido lipoico, riduce il colesterolo, gli androgeni mediante un meccanismo che influenza la steroidogenesi. È anche nota per la sua attività anti-infiammatoria, antiossidante e insulino-sensibilizzante. I risultati hanno mostrato la buona efficacia delle combinazioni di mioinositolo, acido lipoico e monacolina K.
Farmaci anti-obesità come l’Orlistat, la Sibutramina e il Rimonabant sono stati studiati di recente per il trattamento della PCOS. Gli ultimi due agenti sono stati ritirati a causa dei loro effetti collaterali. Nel caso dell’Orlistat, in pazienti obesi affetti da PCOS, porta ad un miglioramento della resistenza all’insulina, dell’iperandrogenismo e dei fattori di rischio cardiovascolare, determinando forte calo ponderale. In combinazione con la modifica dello stile di vita (cioè dieta, esercizio fisico e cambiamenti comportamentali) esercita un utile effetto sulle aberrazioni endocrine. A parte un miglioramento dell’iperandrogenismo e della sensibilità all’insulina, l’Orlistat presumibilmente aumenta i livelli sierici dell’ormone antimulleriano (AMH).
La vitamina D e il calcio sembrano avere implicazioni terapeutiche nel migliorare gli indici ormonali e metabolici nella PCOS. Tuttavia, esistono prove conflittuali a questo riguardo. I tassi di vitamina D sierica migliorano nettamente nei pazienti con PCOS obesi a cui viene somministrata quotidianamente vitamina D e calcio elementare. Di norma la carenza di vitamina D può essere una manifestazione concomitante di PCOS. Esistono prove contraddittorie sull’uso di statine nella PCOS. Un centro di ricerca tibetano ha studiato la simvastatina e ha scoperto che migliora le funzioni endoteliali e l’insulino-resistenza nei pazienti con PCOS dopo somministrazione di farmaci per sei mesi, con un miglioramento dell’iperandrogenismo. Ma il loro uso è associato a una riduzione del metabolismo del glucosio e ad un aumento del rischio di diabete di tipo 2. Questo è il motivo per cui le statine non dovrebbero essere utilizzate per il trattamento della PCOS.
La terapia combinata di statine e metformina può migliorare i parametri lipidici e infiammatori, ma non può migliorare efficacemente la sensibilità all’insulina e l’iperandrogenismo nelle donne con PCOS, rispetto alla sola metformina.
La chirurgia bariatrica è raccomandata nelle donne morbosamente obese con PCOS o donne obese con comorbidità metaboliche. Le donne morbosamente obese con PCOS, sottoposte ad intervento chirurgico di bypass gastrico Roux-En-Y, hanno mostrato un miglioramento del rischio di malattia cardio-metabolica a un anno dalla procedura. Sono state osservate anche diminuzioni del BMI, emoglobina glicosilata (HbA1c), livelli di colesterolo totale, LDL e trigliceridi.
Per quanto riguarda gli approcci naturali nella PCOS, diversi studi sono stati condotti in Cina per suggerire il ruolo della berberina (BBR) nel miglioramento di alcuni degli squilibri metabolici e ormonali nella PCOS. BBR è il principale elemento attivo di Rhizoma coptidis e ha mostrato effetti positivi su diabete mellito tipo 2 e insulino-resistenza. Ha anche mostrato effetti utili sul metabolismo dei lipidi e sulla sindrome metabolica. Sono in corso studi multicentrici per valutare ulteriormente gli effetti del BBR sulla resistenza all’insulina nelle donne con PCOS. La bereberina è efficace e sicura nel trattamento del diabete di tipo 2 e della dislipidemia. Sembra inoltre avere un effetto maggiore sui cambiamenti nella composizione corporea e provoca una riduzione della concentrazione di androgeni. Inoltre, il rapporto vita-fianchi diminuisce significativamente nelle donne trattate con BBR rispetto a quelle trattate con metformina. Questa diminuzione del rapporto vita-fianchi con trattamento BBR avviene inducendo la ridistribuzione del tessuto adiposo in assenza di un cambiamento di peso complessivo. Sono necessari ulteriori studi per valutare gli effetti metabolici favorevoli del BBR nell’obesità causata da PCOS. Gli effetti collaterali del BRB comprendono la stitichezza ed il gonfiore addominale.
L’agopuntura è un antico approccio terapeutico in cui degli aghi vengono utilizzati per la stimolazione sensoriale dei nervi somatici afferenti che innervano la pelle e i muscoli. Negli studi in Cina, si dice che l’agopuntura regoli l’asse ipotalamo-ipofisi-ovarico, quindi può essere rilevante nel migliorare il profilo ormonale e metabolico nell’iperandrogenismo.
Il resveratrolo, un polifenolo (che si trova nella buccia dell’uva rossa, noci e bacche) riduce in modo significativo gli androgeni delle ovaie e delle ghiandole surrenali. Questo effetto potrebbe essere dovuto a un miglioramento della sensibilità all’insulina e una diminuzione dei livelli di insulina. Il trattamento con resveratrolo determina una diminuzione significativa del testosterone totale del 23,1% e una riduzione del 22,2% del deidroepiandrosterone solfato. Inoltre, vi è una diminuzione del livello di insulina a digiuno del 31,8% e un aumento della sensibilità all’insulina (66,3%). In un modello di roditore, è stato trovato che il resveratrolo riduce la proliferazione delle cellule della teca ovarica.
Concludendo, si può sottolineare che da poco sono in corso studi clinici sulla efficacia di inositolo, statine, e vitamina D per il trattamento di donne obese con PCOS. Sono in sperimentazione anche terapie non farmacologiche, o propriamente dette con integratori naturali. Nondimeno, restano da affrontare alcune preoccupazioni urgenti su questi rimedi, tra cui i loro profili di efficacia e sicurezza. Sono necessarie ulteriori ricerche per assegnare migliori regimi terapeutici nelle pazienti obese con e per studiare nuove strategie per prevenire lo sviluppo di comorbidità, di natura prevalentemente cardiovascolare.
Dott.ssa Stefania De Chiara
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