L’epidemia di coronavirus 2019 (COVID-19) è esplosa nella città cinese di Wuhan alla fine del 2019, e in brevissimo tempo si è trasformata in una pandemia che ha colpito centinaia di migliaia di persone. Gli attuali metodi di controllo e di gestione sono limitati solo al contenimento pubblico e alle misure di igiene personale, mentre non esistono ancora trattamenti antivirali consolidati e la maggior parte dei vaccini è ancora nella fase pre-clinica.
La lattoferrina (Lf) è una glicoproteina naturale e non tossica che è stata studiata contro un’ampia gamma di virus, compreso il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV). Sembra inoltre che abbia caratteristiche immunomodulatorie e antinfiammatorie che possono modificare positivamente le risposte dell’ospite alle infezioni. Lf è disponibile come integratore orale e gli studi suggeriscono che un supplemento di Lf può trattare o prevenire una serie di infezioni microbiche.
Lf è una glicoproteina legante il ferro della famiglia della transferrina, altamente conservata, pleiotropica, espressa e secreta dalle cellule ghiandolari e che si trova nella maggior parte dei fluidi corporei. Appare a concentrazioni particolarmente elevate nel latte di mammiferi ed è stato identificato per la prima volta nel latte bovino e successivamente è stato isolato dal latte umano. È una glicoproteina da 80 kDa contenente 703 residui di amminoacidi la cui struttura primaria è stata ben caratterizzata.
L’attività antivirale di Lf è stata dimostrata per la prima volta in topi infettati con un ceppo che induce la policitemia del complesso del virus Friend negli anni ’80. Dagli anni ’90, l’elenco dei virus umani patogeni suscettibili a Lf trovati inibiti da Lf si è ampliato per includere virus sia a DNA che a RNA, tra cui citomegalovirus, virus herpes simplex, immunodeficienza umana virus (HIV), rotavirus, poliovirus, virus respiratorio sinciziale, virus dell’epatite B, virus dell’epatite C (HCV), virus della parainfluenza, alphavirus, hantavirus, papillomavirus umano, adenovirus, enterovirus 71, echovirus 6, virus dell’influenza A e virus dell’encefalite giapponese.
Normalmente i virus entrano nelle cellule legandosi agli eparan solfati di membrana.
La Lattoferrina previene l’ingresso virale nelle cellule legandosi proprio agli stessi. Inoltre Lf può anche legarsi direttamente alle particelle virali, ad es. HCV, per deviarli dalle cellule bersaglio.
Oltre a ridurre l’ingresso virale, la lattoferrina può anche sopprimere la replicazione del virus dopo che il virus è entrato nella cellula, come nel caso dell’HIV. Successivamente, Lf può anche esercitare un effetto antivirale indiretto sulle cellule immunitarie che svolgono un ruolo cruciale nelle prime fasi dell’infezione virale.
Negli studi effettuati in letteratura che hanno messo in correlazione integrazione alimentare e le infezioni virali, si è notato che la somministrazione di Lattoferrina nell’intervallo di 100-1000 mg / die nell’uomo possa ridurre l’incidenza di raffreddori e sintomi simili al raffreddore, nonché migliorare la gastroenterite da rotavirus.
Lf ha anche azioni immunomodulatorie e antinfiammatorie che possono svolgere un ruolo determinante nella fisiopatologia delle infezioni gravi. Il ruolo immunomodulatore chiave di questa proteina deriva dal suo potenziale di mantenere l’omeostasi immunitaria e fisiologica e di limitare i danni ai tessuti mediante la modulazione di citochine, chemochine coinvolti nelle cascate delle vie di segnalazione.
È stato scoperto sperimentalmente che la lattoferrina inibisce l’ingresso virale legandosi agli eparansolfati sulla superficie della cellula ospite nel coronavirus murino così come nei coronavirus umani hCoV-NL63 e SARS-CoV pseudotipato. Non ci sono ancora studi pubblicati sugli effetti di Lf su SARS-CoV-2 e sul suo ingresso nelle cellule ospiti, ma è probabile che Lf possa inibire l’invasione di SARS-CoV-2 a concentrazioni micromolari e in modo dose-dipendente proprio come nel caso di SARS-CoV.
Il pensiero corrente suggerisce che la mortalità da COVID-19 non è semplicemente dovuta a infezione virale, ma è il risultato di una sindrome da tempesta di citochine in pazienti selezionati associata a iperinfiammazione che porta a distress respiratorio acuto e conseguente mortalità. Un profilo di citochine nei casi gravi di COVID-19 è caratterizzato dall’aumento delle citochine e dei reagenti della fase acuta come l’interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) e la ferritina. A questo proposito, è stato dimostrato che Lattoferrina riduce IL-6 e TNFα e sottoregola la ferritina in contesti sperimentali che simulano la sepsi. Se l’ipotesi che Lf possa modulare una risposta immunitaria e infiammatoria iperattiva all’infezione virale è corretta, allora Lf potrebbe essere un candidato trattamento aggiuntivo per i casi più gravi di COVID-19.
Lf può essere ricombinante o derivato naturalmente da fonti bovine o mammifere ed è considerato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense “generalmente riconosciuto come sicuro” senza controindicazioni. È ampiamente utilizzato come additivo nutrizionale negli alimenti per lattanti e gli studi clinici hanno impiegato dosi di Lf comprese tra 100 mg e 4,5 g al giorno per varie indicazioni senza apparenti tossicità. Sono state esplorate formulazioni più recenti di Lf, inclusi l’incapsulamento e la liposomalizzazione, e si stanno esplorando e sviluppando derivati di Lattoferrina e peptidi correlati come la lattoferricina e la lattoferrampina con proprietà antivirali più potenti.
Un’osservazione relativa all’epidemiologia clinica dell’attuale pandemia di COVID-19 che può essere rilevante per Lf è l’incidenza relativamente bassa di infezione nei bambini. Infatti, è stato riferito che l’incidenza del COVID-19 nei bambini di età compresa tra 0 e 10 anni era solo dello 0,9% nei casi cinesi riportati. I casi di COVID-19 erano ancora più rari nei neonati e nei bambini, con un totale di soli nove casi infetti e ospedalizzati in Cina tra l’8 dicembre 2019 e il 6 febbraio 2020 su un totale di 31 211 casi segnalati a livello nazionale.
Inoltre, il decorso di COVID-19 nei neonati è stato lieve anche dopo l’infezione, con nessuno dei nove casi segnalati che richiedeva il ricovero in unità di terapia intensiva o il supporto ventilatorio, con l’infezione che raramente progrediva verso l’infezione delle basse vie respiratorie. Postuliamo che l’allattamento al seno o l’ampio uso di latte artificiale contenente Lf in questa popolazione possa spiegare l’osservazione di cui sopra, ma questo resta da convalidare.
Un’altra osservazione interessante è che la lattoferrina satura di zinco può apparentemente esercitare un effetto antivirale più potente. Negli esperimenti con il poliovirus, è stato osservato che solo la lattoferrina satura di zinco, e non la lattoferrina satura di ferro, inibiva l’infezione virale quando incubata con le cellule dopo l’attacco virale, e l’inibizione era direttamente correlata al grado di saturazione dello zinco. Ciò è di particolare rilevanza in COVID-19 poiché l’integrazione di zinco è stata proposta come possibile intervento supplementare per la malattia.
Poiché attualmente non esiste né un regime terapeutico stabilito per COVID-19 né un preventivo stabilito per l’infezione da SARS-CoV-2, si può contemplare l’uso di Lf sia come integratore sanitario non tossico per prevenire l’infezione che come trattamento aggiuntivo per coloro che hanno sviluppato COVID-19. Il suo uso combinato di successo per migliorare i trattamenti farmacologici antivirali convenzionali nella malattia virale è stato dimostrato contro l’HCV così come in un recente studio contro SARS-CoV-2 , e il suo potenziale per ridurre la mortalità a causa dell’infiammazione indotta dalle citochine e l’insufficienza respiratoria nel COVID-19 grave è anche suggerito da studi di laboratorio, su animali e clinici.
Sono necessari ulteriori studi clinici per chiarire il dosaggio e l’efficacia per confermare il potenziale della lattoferrina per la prevenzione del SAR-CoV-2 e il trattamento del COVID-19.
Dottoressa Stefania De Chiara