Secondo uno studio di Harvie del 2016, pubblicato sul Breast Cancer Research, la Restrizione Calorica (RC) ed una riduzione cronica dell’apporto energetico di circa il 30% senza insorgenza di malnutrizione, è un intervento dietetico di ampia efficacia che riduce significativamente l’adiposità e l’infiammazione e migliora i profili metabolici sia negli esseri umani che nelle cavie non obese. Studi preclinici su modelli animali dimostrano che la RC prolunga la durata della vita e determina insorgenza ritardata di malattie legate all’età, tra cui: cancro, diabete di tipo II, malattie cardiovascolari e neurodegenerative.
La riduzione dell’intake calorico promuove alterazioni metaboliche utili per mantenere a lungo uno stato di ottima salute: aumento della sensibilità all’insulina e diminuzione della glicemia, diminuzione dei fattori di crescita circolanti, diminuzione di angiogenesi ed infiammazione.
Studi longitudinali presso il National Institute of Aging e l’Università del Wisconsin hanno mostrato una significativa riduzione dell’incidenza di tumori nelle scimmie rhesus alimentate con una dieta fortemente ipocalorica rispetto a una dieta di controllo. Mentre gli effetti antitumorali della RC sono ben stabiliti, il meccanismo alla base di questa relazione rimane poco chiaro, anche se si ritiene che gli effetti soppressivi sulla crescita neoplastica, siano dovuti, in parte all’aumento dell’apoptosi nelle cellule tumorali, e alla modulazione del fattore di crescita insulino-simile (IGF) -1, ed in parte ad una ridotta angiogenesi.
In linea con questi assunti, studi di popolazione hanno dimostrato che la via di segnalazione IGF-1 gioca un ruolo significativo nello sviluppo di molte neoplasie. IGF-1 è un fattore di crescita sensibile ai nutrienti che attiva due principali cascate di segnalazione, ovvero Ras / MAPK e PI3K / AKT.
L’attivazione della via Ras / MAPK promuove l’attività dei fattori di trascrizione e la successiva espressione di geni coinvolti nella proliferazione e nella crescita cellulare. Il pathway PI3K / AKT promuove la diminuzione dell’apoptosi interrompendo il complesso BCL2-Bad, aumenta la sintesi proteica tramite l’attivazione di mTOR e aumenta il metabolismo del glucosio inibendo GSK-3β. Le cellule tumorali utilizzano la via di segnalazione IGF-1 per reindirizzare il loro metabolismo verso la proliferazione e la crescita, e quindi la riduzione dei livelli di IGF-1 nei modelli dietetici con restrizione calorica, diminuisce la crescita e la progressione della neoplasia. Ciononostante, sebbene la segnalazione di IGF-1 sia un obiettivo antitumorale promettente, i farmaci che hanno preso di mira tale via di segnalazione, non hanno avuto successo. La RC induce anche attivazione della protein chinasi attivata da AMP (AMPK), un sensore molecolare che aumenta il catabolismo e inibisce il metabolismo anabolico, operando in opposizione all’attivazione mediata da IGF-1 di Mtor ed inducendo apoptosi. L’AMPK induce l’espressione di apoptosi nelle cellule neoplastiche. La diminuzione dell’apporto energetico nella RC, riduce la quantità di tessuto adiposo, un importante organo endocrino che secerne i fattori proinfiammatori tra cui la leptina, l’adiponectina, la proteina monocita chemo-attrattiva-1, fattore di necrosi tumorale e l’interleuchina-6.
L’attenzione scientifica recente si è concentrata sul potenziale della RC come terapia aggiuntiva per una serie di tumori in combinazione con chemioterapia tradizionale o radioterapia. Mentre la RC cronica può essere ben tollerata negli studi preclinici e clinici sugli individui sani, i pazienti con diagnosi di cancro sono a maggior rischio di perdita di peso a causa di terapie cancerose tossiche, così come di cachessia e di sarcopenia. Pertanto la RC intermittente, ottenuta attraverso il digiuno in cui non si consumano calorie per periodi di tempo definiti (tra 24 ore e 6 giorni), provoca alterazioni metaboliche e antinfiammatorie simili a quelle osservate durante la RC cronica e può spesso portare a maggiori cambiamenti nel breve termine. In contrasto con RC cronica, il digiuno intermittente provoca il rilascio di glicogeno dal fegato ad uso energetico. Una volta esaurite le scorte di glicogeno, gli aminoacidi e gli acidi grassi vengono catabolizzati per generare glucosio e corpi chetonici. È stato dimostrato che il digiuno a breve termine migliora il trattamento chemioterapico con etoposide, mitoxantrone, oxaliplatino , cisplatino, ciclofosfamide e doxorubicina nei modelli di topi transgenici ammalati di neuroblastoma, fibrosarcoma, glioma, melanoma, tumore al seno e tumori ovarici. È stato anche dimostrato che il digiuno a giorni alterni migliora la radiosensibilità dei tumori mammari nei topi, probabilmente a causa di un aumento dello stress ossidativo e del danno al DNA sulle cellule tumorali.
Molti studi, inoltre sono concordi sul fatto che il digiuno intermittente sia associato a un aumento dell’autofagia nelle cellule cancerose e riduzione dell’ossigeno nel microambiente, causando un aumento delle cellule T CD8 + circolanti e conseguente miglioramento dell’immuno-sorveglianza e clearance delle cellule tumorali. Inoltre, cicli prolungati di digiuno hanno anche dimostrato di proteggere le cellule immunitarie durante il trattamento chemioterapico, suggerendo la possibilità di combinare l’immunoterapia con la chemioterapia tradizionale a fianco di tali interventi dietetici. Mentre gli studi preclinici stanno crescendo sugli effetti del digiuno intermittente in combinazione con la chemioterapia e la radioterapia, gli studi clinici sono lenti da seguire. Attualmente sono in corso studi più ampi per determinare il potenziale del digiuno intermittente nel ridurre gli effetti collaterali della chemioterapia e per capire se si potrà utilizzare come terapia adiuvante insieme alle classiche chemioterapie.
Anche i regimi dietetici, a ridotto tenore di carboidrati o chetogenici, possono essere un’alternativa valida in combinazione alle terapie croniche. Tali modelli, ricombinano il metabolismo energetico per utilizzare chetoni derivati da acidi grassi, in particolare trigliceridi a catena media, come fonte di energia piuttosto che glucosio. Queste diete hanno come esito molte delle proprietà metaboliche e anti-infiammatorie del digiuno intermittente e della restrizione calorica cronica, tra cui la riduzione della glicemia, dell’insulina e dell’IGF-1, così come l’ossidazione degli acidi grassi e la generazione di chetoni. La dieta chetogenica è stata a lungo utilizzata con successo come mezzo per ridurre le crisi epilettiche e più recentemente nel diabete di tipo 2, ed è anche ben tollerata nei pazienti oncologici sia come adiuvante che in monoterapia. Inoltre, un passaggio a una dieta a basso contenuto di carboidrati /chetogenica ha dimostrato prevenire la cachessia nei pazienti sottoposti a chemioterapia, suggerendo che questo approccio dietetico potrebbe essere un’alternativa adatta per i pazienti oncologici a rischio di cachessia, sarcopenia e perdita di peso.
Per concludere gli interventi dietetici sono interessanti come terapie antitumorali di supporto anche a livello economico. Poiché la RC cronica è controindicata per molti pazienti oncologici a rischio di perdita di peso, la cachessia e l’immunosoppressione, le RC intermittenti, le diete a basso contenuto di carboidrati/chetogenici possono essere più adatti.
È stato dimostrato che le diete a basso contenuto di carboidrati riducono gli effetti collaterali e migliorano la chemioterapia e la radioterapia nei modelli animali, e vi è una grande promessa per questi interventi nella clinica oncologica. Sono necessari ulteriori studi preclinici per determinare in quali tumori, in quale fase e in quali combinazioni i farmaci mimetici RC possono rivelarsi più efficaci.
Gli studi futuri in tal senso dovrebbero prendere in considerazione:
a: il rischio di cachessia nei pazienti, per cui quelli ad alto rischio possono beneficiare di una dieta chetogenica o di un digiuno intermittente;
b: lo stato immunologico dei pazienti arruolati, quando il trattamento con RC può essere dannoso per la guarigione delle ferite o per le risposte infiammatorie;
c: lo stato metabolico dei pazienti, infatti i pazienti diabetici hanno controindicazioni durante la restrizione calorica cronica o digiuno intermittente, per cui il trattamento con metformina o una dieta chetogenica può essere di beneficio.
In sintesi, la RC sembra essere promettente come terapia antitumorale di supporto. Studi clinici sono in corso e ci informeranno sull’uso potenziale di questi trattamenti dietetici insieme ai trattamenti convenzionali.
Dott.ssa Stefania De Chiara
Referenze:
Harvie MN, Sims AH, Pegington M, Spence K, Mitchell A, Vaughan AA, Allwood JW, Xu Y, Rattray NJ, Goodacre R, et al. Intermittent energy restriction induces changes in breast gene expression and systemic metabolism. Breast Cancer Res. 2016;18(1):57.
Mattison JA, Colman RJ, Beasley TM, Allison DB, Kemnitz JW, Roth GS, Ingram DK, Weindruch R, de Cabo R, Anderson RM. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 2017;8:14063.
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